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在各类癌症中，单纯从数量上来判断是否属于癌前细胞，会使肿瘤获得羽翼丰满的机会。要形成致命的肿瘤，细胞不仅必须提高自己的繁殖能力同时必须找到躲避死亡的途径。通过获取某个活性癌基因，有些癌前细胞群也许成功地提高了自己的繁殖率，但是它们也许并不能摆脱凋亡和老化的威胁；它们通过增加繁殖获得的任何利益，都可能被等速甚至更快的细胞死亡抵消。细胞群的净收益也许是规模恒定甚至缩减。只有解决了细胞的死亡问题，细胞群才能开始迅速扩张，导致马尔萨斯式的增长“。基因组的卫士，死亡程序的主宰：p53有很多中枢控制者影响着细胞作出凋亡与否的决定， 其中最有名的是P53肿瘤抑制基因。它通过自己的蛋白质发挥作用，成为生与死的裁判和主管细胞的健康安宁的高度警惕的卫土。它在细胞机制受损或者在细胞开始胡作非为时，敲响丧钟。在自身DNA受损后细胞的反应中， P53的作用最为显著。DNA聚合酶无常的复制错误中，人体细胞的基因组总是处在风雨飘摇的状态。细胞对遗传损害有两种反应：要么使用我们先前描述过的修复机制试图弥补缺损；要么拱手言政，进入细胞编程性死亡。如果突变造成的损害较小，细胞会作修复的努力；如果受到严重损害，修复机制力有不逮，细胞别无选择，只有凋亡。
细胞一般依靠P53蛋白质帮助感知DNA损害。 与其他肿瘤抑制蛋白一样，p53蛋白阻止细胞增殖，为修复机制赢得搜索和修复受损碱基序列的时间。一旦消除了损害，P53就功成而退，使细胞继续生长。
这种反应背后的逻辑很简单。 暂停使细胞不能进入需要复制DNA的生长阶段。只有当成功地修复了DNA的损害后， p53蛋白才会颁发进入DNA复制阶段的许可证，保证复制酶——DNA聚合酶——不至于粗心大意地复制受损的DNA，使得突变代代相传，产生存在同样缺陷的后代细胞。
如果DNA大面积受损，则会有截然不同的反应。与前面一样，细胞中的p53蛋白达到了很高的浓度。细胞再次被迫停下生长的脚步。但是这一次，细胞的损害评估机制将衡量遗传授损的范围，以决定是否激活另一反应：启动凋亡程序。结果迅捷而明确： 细胞约在1小时内死亡，同时死去的是它新近遭受重创的基因。不错，细胞凋亡作出的牺牲是显著浪费了生化资源，可是从长远角度考虑，比起在组织中出现某个突变的、高度癌变的细胞，这种选择是非常合算的。
早期癌细胞通过突变失活P53基因的好处很明显。一旦某个细胞击垮了p53基因，就会严重削弱自己的损害反应通路。后果之一就是，即便细胞及其后代的基因组受到严重损害，细胞们也能继续繁殖。由于缺少功能正常的户53，这些细胞将突飞猛进地复制它们已然受损的DNA， 将未作修复的功能障碍纳入新产出的基因组复制酶中。于是，突变基因组可以延递不绝了。
通常情况下，激活原癌基因、失活肿瘤抑制基因是一个缓慢的突变过程，但是如果没有尽忠职守的p53存在， 将大大加快这个进程。由于这些突变事件限制了肿瘤的扩张速度，因此户53不动声色，将大大加速肿瘤细胞群的进化，使成熟的肿瘤提前出现。总而言之，失去P53与DNA修复机制的重大缺陷一样，摧毁了稳定的基因组。
培养皿中的正常细胞有一种轻微倾向，几乎难以察觉，就是过度累积基因副本。可是如果缺乏功能正常的p53， 这种过度累积基因副本的倾向将增大1000倍。如前所述， 这种基因“扩增”，将会导致mpc、erb B和erb BZ／neu这样促进生长的癌基因不断增加副本。很多种癌症，如脑瘤、胃癌、乳腺癌和卵巢癌以及儿童视网膜神经胶质瘤等，在它们的形成过程中，都经常会出现这些基因的扩增现象。
所有肿瘤细胞几乎都掌握了长生不老的本事， P53的失活在肿瘤细胞的不死过程中助了一臂之力。不死的障碍是端粒的缩减和瓦解。一旦端粒耗减到一定的程度，细胞内部会拉响第一次警报， 停止生长，进入垂暮状态。细胞似乎能够像感知DNA的损害一样， 感觉到端粒的缩短。为回应这一紧急遗传事件，细胞动员了P53，通常是切断细胞的生长。这些细胞将长期处在暮年的静止状态。
没有P53的细胞， 对端粒的耗减视而不见，继续生长。它们冲锋陷阵，继续繁殖上10代或20代细胞，将老化远远抛在脑后。此时，由于端粒继续缩短，短到一定程度，细胞内拉响了第二次警报。这时细胞会大批死亡，只有那些复活了瑞粒酶的少数变体细胞能够逃脱这一劫， 修复端粒，获得永生。尽管p53的失活并不能创造出不死的细胞，但是它使肿瘤细胞获得了竞逐金腰带——通过复活端粒酶获得永生——的机会。
最近，p53失活的另一面展露人前。肿瘤块中的癌细胞由于供血不足导致缺氧，因为缺氧——氧气饥渴——而停止生长。正常细胞的缺氧状态持续事件过长，细胞就会凋亡。p53似乎是反应中介。很多肿瘤细胞中p53基因会被突变失活，这些细胞就具备了超常的耐受力，能一直坚持到成功建立充足血供的时刻，然后恢复通行无阻的迅速增殖。
细胞中p53蛋白的状态对癌症的治疗也有直接影响。 所有治疗癌症的方法—一化疗和放疗——一几乎都是通过损害肿瘤细胞来操作的。 化疗会直接作用于DNA碱基，改变DNA结构；或者影响DNA复制酶。X线也会对DNA双螺旋造成难以弥补的损害。
30年来， 人们设想这些抗癌疗法通过大面积地破坏DNA可以杀死癌细胞。这种破坏当然会压倒癌细胞的修复机制。 由于癌细胞染色体的DNA被撕成碎片，癌细胞将停止生长，一命呜呼。
现在我们知道抗癌疗法通常走的是另一条路。 剂量足以杀死癌细胞的化疗和X线，实际上并没有给癌细胞的基因组造成大范围的损害。相反，这些治疗方法造成的破坏刚刚够激活P53以及细胞编程性死亡。因此，治疗癌症不是大力击杀癌细胞，而是扭曲癌细胞的控制机制，将它们推过正常生长和凋亡性死亡的分界线。
这就说明了为什么在决定细胞对抗癌疗法的反应过程中， p53总是一个关键角色。 正如最近的观察结果，癌细胞丧失p53功能后常常更具耐药性，显然是因为难以哄骗癌细胞自杀。这些研究成果对于治疗癌症有重大意义，很快，医务人员就能根据患者肿瘤细胞中p53基因的情况来调整治疗方案了。
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第十四章 没有指针的钟：细胞周期钟
每个细胞都要有功能良好的大脑，亦即要有一个专业人士坐镇总指挥部，接收各分支机构的信息，权衡利弊，作出慎重的决定。实际上，细胞的大脑可能作出的决定范围很有限——细胞是否要生长，是否分化成特定类型的细胞，是否死亡。如果个体细胞对这些关键问题决策失误，那么构建人体组织的结构严谨的细胞群落将会解体为野性难驯的帮派团伙，每一个成员都各行其是，天下大乱。尽管这个专业性决策机构的决策内容有限，但是据以作出决策的信息却非常复杂，来源于几十种渠道。其中有生长因子带来的外部信号，与相邻细胞进行的化学物质交换，与毗邻的细胞以及包围细胞的蛋白质基质所作的“身体”接触。此外，还有大量的内部信息，包括对细胞DNA的健康情况和细胞代谢机制运作情况的定期报告。
必须设法对这些信息大杂烩加以浓缩、分解、加工。必须把它们汇总为惟一的、最终的决定。这一切只能由一个至高无上的决策者来完成。过去10年中，人们已经揭开了这位神秘人物的面纱。它就是隐身在细胞核深处的细胞周期钟。它高踞大班台之后，听取复杂的输入信息，作出艰难的抉择，发号施令。
细胞周期钟精心安排了细胞的一生——它的生长和分裂周期。细胞的积极生长周期可以分成四个不同的阶段。细胞将花6～8个小时复制DNA（S阶段）、3～4小时准备细胞分裂（G。阶段），随后细胞开始分裂，即有丝分裂（M阶段），这个阶段仅有1小时。
分裂后形成的两个子代细胞将花10～12个小时准备下一轮DNA复制， 此为Gl阶段。 或者，G；阶段的细胞也许会选择彻底出积极生长周期，进入一段长达数天、数周、 数月乃至数年的休眠静止状态（G。阶段）。这种里普·范温克勒“式�