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1434年，科西莫在佛罗伦萨建立起僭主政治，成为佛罗伦萨的无冕之主。
1469年，在皮埃罗一世去世后，科西莫之孙洛伦佐继任佛罗伦萨佐僭主。1478年教皇西克斯图斯指示反对者在大教堂作复活节弥撒时袭击洛伦佐和其弟朱利亚诺。朱利亚诺被刺死，洛伦佐受伤逃入教堂中躲过一劫。在这危难关头，洛伦佐得到了民众百姓的支持。民众将城中反对者消灭殆尽，逃出弗洛伦萨的几个袭击组织者也也先后被抓获。至此，洛伦佐挫败了教皇的阴谋，并迫使那不勒斯国王斐迪南一世屈服，维护了佛罗伦萨的地位。此后洛伦佐成立了自己的御用机构——七十人会议，代替旧的百人团。使政府得到真正的稳定。
1494年，法国入侵佛罗伦萨，在洛伦佐之后继位的皮埃罗被逐。
1512年，皮埃罗之子洛伦佐依靠西班牙军队的支持，恢复在佛罗伦萨的统治。
1527 年该家族再次被逐，但3年后即在神圣罗马帝**队保护下重返佛罗伦萨。
1532年佛罗伦萨成为公国。
1567年，该家族的科西莫获大公称号，2年后建立托斯卡纳大公国，称科西莫一世。佛罗伦萨成为公国首府，共和国名存实亡 。美第奇家族在佛罗伦萨的统治一直延续至1737年，此后统治该地的为洛林家族的法兰西斯。
乔凡尼？德？美第奇与科西莫？德？美第奇是家族财富与文化的奠基人美第奇家族从银行业起家，逐渐获取政治地位。14到17世纪的大部分时间里，他们是佛罗伦萨实际上的统治者。这个家族还诞生了三位教皇（利奥十世、克莱门特七世、利奥十一世）、两位法国王后（凯瑟琳？德？美第奇、玛丽？德？美第奇），也经历过三次政治放逐。
乔凡尼？美第奇（乔凡尼？迪比奇？德？美第奇）是第一个进入银行业务的美第奇人，并且从他开始家族在佛罗伦萨政府有一定影响力。到乔凡尼的儿子科西莫？美第奇时，美第奇家族已成为佛罗伦萨的共和国的非官方国家首脑（僭主）。科西莫家族分支一直统治佛罗伦萨，直到第一代佛罗伦萨公爵亚历山德罗？美第奇在1537年被刺杀。 权势转移到乔凡尼小儿子洛伦佐一世？美第奇的分支，由乔凡尼的玄孙科西莫一世执掌。
乔凡尼？美第奇（1360…1428），奠定了这个家族的财富和政治根基。按照著名学者马基雅维里（1469…1527）的描绘，他在城邦贵族和平民的纷争中因为站在平民一方而受到拥戴。他富有而乐善好施，身居高位却谦恭有礼。不善辞令却见解明达（《佛罗伦萨史》）。
乔凡尼也是美第奇家族第一位赞助艺术的人，他援助过马萨乔，正是这位早逝的天才在透视法等方面对绘画做出了彻底的改革。并将一个世纪以前乔托的气息传递给后来的巨匠们。乔凡尼还委任卓越的建筑师布鲁内莱斯基修建佛罗伦萨的花之圣母大教堂，这座美丽的圆顶建筑在乔凡尼之子科西莫的继续支持下完工，在样式及结构上达成了划时代的重大革新，影响欧美建筑500余年（见贡布里希《艺术的故事》），至今仍是佛罗伦萨的象征。
科西莫？德？美第奇（1389…1464）。不但扩大了父亲的财富和政治影响，在文化艺术领域也享有更高的声望。根据有关记载，乔凡尼去世时，留下了179221块金币，而从1434年到1471年，美第奇家族为慈善事业、公共建筑和捐税所付出的不下663755块金币。仅科西莫一人负担的就有40多万。（见布克哈特《意大利文艺复兴时期的文化》）马基亚维利对他的慷慨、教养和谈吐称颂备至。
科西莫所赞助的最有名的艺术家是多那太罗、吉贝尔蒂、弗拉？安吉利科和弗拉？菲利波？利比。他也是学者的朋友和保护人，他在家里接待著名学者费奇诺，任命他为佛罗伦萨柏拉图学会主席。将自己官邸附近的一栋住宅送给他，以便享受和他的交往之乐。他“认识到柏拉图哲学是古代思想界最美丽的花朵，以同样的信念感悟友人，并在人文主义集团内部促进了另一重更高的古典文化的复兴，这种特殊的荣誉是属于科西莫的。”（《意大利文艺复兴时期的文化》）他去世时备极哀荣。全城为他送葬，在城邦政府的指令下。他的石碑上刻着“国父”的字样。
“豪华者”洛伦佐？美第奇是文艺复兴盛期最著名的艺术赞助人，科西莫曾为他寄予厚望的儿子乔凡尼不幸早夭而痛苦，担心家族后继无人，他不知道，他的孙子洛伦佐？德？美第奇（1449年…1492年）将是这个家族最出名的人，史称“豪华者洛伦佐”。1469年，他成为美第奇家族的继承人。
文艺复兴时期的意大利高度崇尚豪奢放荡的生活，做生意赚来的钱大量用于享受或风雅的事情。马基亚维利说：“意大利的君主们认为一个国君的才干在于能欣赏辛辣的文字，写措辞优美的书信，谈吐之间流露锋芒与机智，会组织骗局，身上用金银宝石做装饰，饮食起居比别人豪华，声色犬马的享用应有尽有。”（见丹纳《艺术哲学》）但另一方面，那也并非一个整天研究学问、绘画雕刻、唱歌跳舞的太平盛世。与辉煌的文艺同时诞生的，还有城邦之间无数次大大小小的结盟、背叛和战争，无数次导致流血的政治阴谋、暴力放逐和市民起义，更别提没完没了的吵架斗殴。拔刀向相的复仇凶杀。
&nbp；洛伦佐？德？美第奇就曾从一次政治刺杀中死里逃生。那是1478年，在教皇西克斯图斯四世的支持下，与美第奇家族敌对的帕奇家族在教堂里对洛伦佐和他的弟弟朱利亚诺动了手。朱利亚诺身中数刀死去，洛伦佐因为反应灵活，得到救援，躲到了花之圣母大教堂的圣器储藏室里得以幸免。随即是一场全城骚乱，民众支持美第奇家族，谋刺者被残忍地处死，街上到处是断肢残尸，教皇和那不勒斯国王向佛罗伦萨宣战。
朱利亚诺之死在波提切利的作品《维纳斯与马尔斯》（现藏于伦敦国立画廊）中有所反映。洛伦佐追念手足之情。画中的马尔斯与维纳斯分别代表了朱利亚诺和先他两年死于肺病的情人西蒙娜塔。波提切利是美第奇家族最宠爱的画师，著名的《维纳斯的诞生》和《春》就是受洛伦佐的堂兄弟的委托而作，用来装饰其乡村别墅。
比起先人。洛伦佐的文化修养无疑更胜一筹。他自己就是一位著名的诗人和艺术评论家，身旁聚集着当时最优秀的学者、文人和艺术家。他仿效柏拉图《对话录》中的《宴会篇》，组织学者做哲学讨论。他赞助过的艺术家中最有名的是达？芬奇（有人将达？芬奇后来侨居国外归咎于他，这显然不够公平），而米开朗琪罗。更是一生都和美第奇家族密切相关。
洛伦佐最先注意到了才华早露的米开朗琪罗，对他倍加重视和爱护。这个14岁的少年出入洛伦佐的宫殿，学习、观摩大量的艺术品，并与当时最有名望的人文主义学者、诗人交往相处，这对一个少年的技法、视野及价值观的影响不言而喻。或许正是在美第奇宫廷中接触到的人文主义思想，使得为数代美第奇服务的米开朗琪罗成为一个大写的“人”。而不是一个“御用艺术家”。他对美第奇家族的反对者、在洛伦佐死后驱逐了美第奇家族、后来又死于火刑的萨伏纳罗拉修士始终充满同情。
中年的米开朗琪罗受出身于美第奇的教皇利奥十世委托，在佛罗伦萨为美第奇家族建造陵墓，这项工程断断续续进行了15年。著名的《昼》、《夜》、《晨》、《暮》四座雕像就安放在陵墓的石棺上。陵墓还有一座雕像。表现的正是洛伦佐？德？美第奇，英俊的面容，华美的衣饰映衬着深沉的忧思，或许，这就是艺术家对他第一位保护人的理解吧。及时行乐的放纵与精明睿智的沉思并行不悖。
1492年4月，“豪华者”洛伦佐死于胃病。享年44岁。马基雅维里的史学名作《佛罗伦萨史》也在这一年戛然而止。他给予洛伦佐的评价是：“（他）享有上帝和命运之神赐给他的许多恩惠，他举办的一切事业结果都很兴旺发达，他的敌人则常遭不幸……他在政务会议上发言敏锐而善辩，英明果断，执行时迅速而坚定。虽然他贪图女色，喜欢同滑稽而好讥刺的人在一起……凡是考虑到他严肃的一面和欢乐的一面的人，都会发现他身上存在着互不相容的两种性格……在佛罗伦萨，甚至在全意大利，从没有一个人的聪明才智像他这样出名，也还没有一个人的去