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公元226年（黄初七年），曹丕驾崩，曹休与镇军大将军陈群、中军大将军曹真、抚军大将军司马懿四人受遗诏辅政，魏明帝曹即位后，进封长平侯。当时吴将审德屯驻皖城，曹休将其击破，斩杀了审德，收降了吴将韩综、翟丹等人。遂增邑四百，并前二千五百户，迁大司马，成为曹魏军队的最高统帅，都督扬州如故。
公元228年（太和二年），东吴的鄱阳太守周鲂按照吴王孙权的主意，佯称得罪了吴王，要弃吴投魏。曹休于是率领骑兵、步兵共计十万往皖县（今安徽省潜山县）去接应周鲂。魏明帝另外派遣贾逵督前将军满宠等四支军队由西阳直攻东关，司马懿领兵进攻江陵。尚书蒋济向魏明帝表示驻守于上游的吴将朱然可能会从曹休后方袭击，而吴军亦可能随时会东进切断曹休退路，建议派兵救援曹休。
魏明帝诏司马懿停止进军，让贾逵东进与曹休合兵一处。琅邪太守孙礼也劝谏曹休不可孤军深入，但此曹休立功心切，没有听从。遂进至石亭，在那里遭遇到陆逊、朱桓、全琮共约九万人的突然袭击，曹休没有防备，初一交战不利后便慌忙退兵。曹休之前的行军路线背靠湖泊、旁依大江，在退却时行军受阻而十分缓慢。吴军在其后紧追不舍，魏军无心应战，被斩杀万余，丢弃军械车马无数。曹休突围至夹石，但此处退路已被孙权阻断。曹军士卒前无无退路、后又追兵，惶恐之下陆续叛逃，曹休的人马几乎已经溃不成军。此时，贾逵所部的援军经过备道兼程的挺进后及时出现在夹石，吴军以为魏国救援大军已经来到，于是迅速撤离战场。贾逵其后又拿出粮食和军资供应曹休的军队，才使曹休免于全军覆没。
其后，曹休上书谢罪，魏明帝遣屯骑校尉杨暨宣旨抚慰，礼节赏赐更加隆重。曹休惭狠不已，因此痈发与背，不久即薨，谥曰壮侯。子曹肇继嗣。
公元243年（正始四年）七月，魏帝曹芳下诏祭祀已故大司马曹休、曹真、征南大将军夏侯尚、太常桓阶、司空陈群、太傅钟繇、车骑将军张、右将军徐晃、前将军张辽、右将军乐进、太尉华歆、司徒王朗、骠骑将军曹洪、征西将军夏侯渊、后将军朱灵、文聘、执金吾臧霸、破虏将军李典、立义将军庞德、武猛校尉典韦等二十位魏国功勋卓著的旧臣于太祖曹操的宗庙。
曹真字子丹，魏武帝曹操的族子。据三国志记载，曹操起兵讨伐董卓时，曹真之父曹邵为曹操招募兵马，后为豫州牧黄琬所杀害，曹操于是收养丧父的曹真。但另据裴松之注引魏略的记载，曹真本姓秦，其父秦邵（字伯南）素来与曹操相善。兴平末年，袁术部曲与曹操在豫州交战，曹操一次外出时侦察时，遭遇袁术部曲追杀，幸得曹真之父冒名顶替，袁术部曲误以为他就是曹操，遂杀之而去，使曹操躲过一劫。由此曹操想到秦邵恩德，因此曹操收养曹真，变易其姓，才转姓曹。两种说法莫衷一是。
曹操收养曹真后，让他与曹丕等一起生活。曹真力大勇猛，有一次射猎时被虎在后面追逐，曹真回马射虎，虎应声而倒。曹操壮其鸷勇，让他成为虎豹骑中的将领，讨伐灵丘黄巾军后被封为灵寿亭侯。
公元218年（建安二十三年），刘备率领诸将起兵攻汉中。曹真以偏将军率领所部，与都护将军曹洪、骑都尉曹休、雍州刺史张既等击破刘备别将吴兰于下辨，被拜为中坚将军。九月，随曹操亲征至长安，被授予中领军一职。
公元219年（建安二十四年），刘备南渡沔水，于定军山斩杀曹军统帅夏侯渊。曹操十分忧虑汉中战事，遂任命曹真为征蜀护军，后督徐晃等于阳平关击破刘备别将高翔。曹操从长安率军进入汉中，但其后却无法击破刘备，遂决定放弃汉中。曹操命令各路军队陆续退出汉中，又令曹真到武都去迎接曹洪所部回屯陈仓。
公元220年（延康元年），曹丕即位魏王，以曹真为镇西将军，都督雍州及凉州诸军事，追录其前后功勋，进封东乡侯。当时曹丕开始置凉州刺史一职，任命安定太守邹岐为刺史。张掖人张进挟持太守在酒泉反叛，率军阻拦邹岐赴任。曹真遣费曜进军讨平张进的叛乱。后回洛阳，升至上军大将军，都督中外诸军事，假节钺，成为曹魏军队的最高统帅之一。
公元221年（黄初二年）十一月辛未，治元多、卢水、封赏等诸胡组成联军在河西作乱，时任镇西将军曹真率领众将进讨诸胡联军，大获全胜，平定河西，据魏书记载，此战“斩首五万馀级，获生口十万，羊一百一十一万口，牛八万”，破胡告檄传到洛阳后，曹丕非常高兴，大笑说：“我在帷幕之内运筹幄，诸将在万里之外奋勇作战，其相应若合符节。前后战克获虏，没有如此之多的？？。”？此战重新打通了西域和中原王朝往来的道路，次年二月，鄯善、龟兹、于阗王各遣使奉献，曹魏恢复了汉朝在西域的统治。
公元222年（黄初三年），魏文帝曹丕兵分三路南征孙权，命曹真与征南大将军夏侯尚、左将军张、右将军徐晃率领中路大军攻打南郡江陵县。曹真先是击破吴将孙盛，又令夏侯尚击退了前来增援的诸葛瑾，夺据江陵中洲，彻底包围江陵城。曹真命令士兵堆土山、挖地道，在城边立起楼橹，向城中放箭。但吴军守将朱然指挥得当，曾攻破两个营垒。大军围城六个月，吴军粮谷将尽，城破在望，但疫疾大起，孙权重新遣使纳贡，魏军撤退。之后曹真又转为中军大将军，加给事中。
公元224年（黄初五年），吴质入朝，诏曹真与特进以下至吴质所，吴质酒酣，欲尽欢，召优乐，使说肥瘦（曹真肥而朱铄瘦，也就是暗有调侃二人之意），不止引起了双方的严重口角，更险些酿成流血。
公元226年（黄初七年），曹丕驾崩，曹真与镇军大将军陈群、征东大将军曹休、抚军大将军司马懿四人受遗诏辅政，魏明帝曹即位后，进封邵陵侯，迁为大将军，地位仅次大司马曹休。
公元228年（太和二年），蜀汉丞相诸葛亮北伐，南安、天水和安定三郡皆投降蜀汉。曹于是亲征至长安，遣曹真为督，左将军张进军援救，于街亭大破马谡，同时，曹真在箕谷击败赵云、邓芝的偏师，？增援部队开进陇右，诸葛亮为避免遭受夹击，于是退兵。起初，安定人杨条等劫持官吏据守月支城响应诸葛亮，曹真军至安定，杨条对其众说：“大将军亲自来了，我愿意尽早出降。”遂自缚出降。于是陆续收复三郡。
战后，曹真认为诸葛亮必攻陈仓，于是命将军郝昭、王生守陈仓，修筑城池。翌年春天诸葛亮果然攻打陈仓，郝昭早已有备而战，诸葛亮不能攻克，同时蜀汉军队兵粮不足，致使诸葛亮无功而还。曹真因功被增加食邑，并前二千九百户。
公元230年（太和四年），曹真接替曹休，迁为大司马，赐剑履上殿，入朝不趋。曹真上表认为蜀汉多次犯境，建议数路大军攻伐蜀汉。魏明帝采纳，但司空陈群反对从斜谷进军的计划，曹真再次上书要求从子午道进攻汉中，陈群有陈述不能出兵的理由，且认为大规模征战军事用度花费甚巨。魏明帝下诏将陈群的意见提供给曹真参考，但曹真却据此诏书随即出发，改从子午道入；另遣大将军司马懿经汉水进军，郭淮、费曜等部或从斜谷入、或从武威入。后因汉中艰险，会逢雨季，栈道遭雨水冲刷断绝，曹真用了一个月，才走了一半路程，朝中大臣华歆、杨阜、王肃等都上疏劝魏明帝下诏撤军，至九月，曹真只得受诏撤退。
公元231年（太和五年），曹真薨，谥曰元侯。长子曹爽继承爵位。魏明帝追思曹真之功，下诏说：“大司马一生忠孝节义，辅佐二祖，对内，不因自己是皇亲而邀宠；对外，也不鄙视贫寒之士，真可谓是守成业、忠职守、道德高尚的人啊！分封曹真的五个儿子羲、训、则、彦、皑为列侯。”
曹真年轻时与同宗曹遵、同乡朱赞一同仕于曹操。曹遵、朱赞早亡，曹真同情他们，上表将自己的食邑分封给他们的儿子，得到准许。曹真每次征伐，都能与将士同甘共苦，军费不足，就用自己家的钱财赏赐，所以士兵都愿为他效力。
公元243年（正始四年），七月，魏帝曹芳下诏在太祖曹操的宗庙祭祀已故大司马曹真、曹休、征南大将军夏侯尚、太常桓阶、司空陈群、太傅钟繇、车骑将军张、左将军徐晃