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永安七年（264年）七月，孙休去世。左典军万素来与乌程侯孙皓友好，于是劝濮阳兴、张布废黜孙休的嫡子而迎立孙皓为帝。孙皓即位后，加授濮阳兴为侍郎，兼任青州牧。不久万谮毁说濮阳兴、张布悔恨原先迎立孙皓为帝。同年十一月初一日上朝时，孙皓借机收捕濮阳兴、张布，将他们流放到广州，又派人在半路上追杀他们，并夷灭他们的三族。
赤乌五年（242年），太子孙和的次妃何姬生下庶长子孙皓，孙皓的祖父孙权非常喜爱这个孩子，为他起名叫“彭祖”。
至赤乌十三年（250年）其父孙和在二宫之争中太子之位遭废黜，徙故鄣（治今浙江省安吉县），太元二年（252年）又封为南阳王，再迁至长沙（治今湖南省长沙县）。建兴二年（253年），宗室孙峻又杀死当时执政的孙和妻舅诸葛恪，将孙和押往新都（治今浙江省淳安县），随后赐死，孙和正妃张妃也跟随殉情自杀。何姬说：“如果都死了，谁来养遗孤呢？“于是孙皓和他的三个异母弟一起被何姬抚养大。
永安元年（258年）十月，孙休即位，封他的侄子孙为乌程侯，并且聘娶滕牧的女儿滕芳兰为正妃。？在前往封地途中，一个叫住在西湖的叫景养的人给孙皓看相后说他将来的前程不可限量。孙皓心里很高兴但是不敢向外人泄露。
永安七年（264年），吴景帝孙休去世，群臣尊孙休的朱皇后为太后。虽然孙休有儿子，但当时蜀汉刚灭亡，再加上交（郡治今越南北宁市）发生叛乱，东吴国内大为震惊，想立一个较年长的君主。左典军万以前担当乌程令的时候，与孙皓关系很好。便向丞相濮阳兴、左将军张布推荐孙皓，说孙皓才识明断，很有当年长沙桓王的风采。又更加好学，遵守法度，于是濮阳兴和张布说服朱太后让孙皓继位。
孙皓在永安七年（264年）八月初三被拥立为帝，时年二十三岁，孙皓即位后，大赦天下，改元元兴。八月，任命上大将军施绩、大将军丁奉为左右大司马，张布为骠骑将军，加侍中。对诸位大臣班赏，九月追谥父亲为文皇帝，贬朱太后为景皇后，尊其母何姬为太后。十月，吴景帝的四个儿子则分别封为豫章王、汝南王、梁王、陈王，立滕妃为皇后。十二月，封岳父滕牧为高密侯
据江表传记载，孙皓初立时，下令抚恤人民，又开仓振贫、减省宫女和放生宫内多余的珍禽异兽，一时被誉为令主。他实现志愿后，便变得粗暴骄盈、暴虐治国，又好酒色，人民对此感到失望。濮阳兴和张布暗地里感到后悔，有人告诉孙皓，二人被诛？。张布被杀后，他的女儿又被封为美人。
元兴元年（264年），魏国的相国司马昭派遣原来吴国寿春城的降将徐绍、孙领着使命带着书信，陈述国事形势的利害，前来吴国向孙皓说明。
甘露元年（265年）三月，孙皓派遣使者随徐绍、孙前往魏国，送去给司马昭的回信，信中说道：“知道您以超过世人的才干，位居相国的职任，有移化引导皇帝的功劳，辛勤至极。寡人无德，顺承皇统，想与贤良之士共同拯救乱世，而由于道路阻隔没有实现这一缘份，您的美意真切明显，深沉执着。现派光禄大夫纪陟、五官中郎将弘前来宣明我的诚意。”徐绍行至濡须，有人报告徐绍称赞中原，于是孙皓将他召回来杀死，将其家属迁徙到建安（今福建省建瓯市）。
四月，蒋陵传说有甘露降下，于是当年改为甘露元年。同年七月，孙皓逼杀朱太后，随后又把孙休的四个儿子遣送到一个偏远的小城，到达后，不久又追杀其中较年长的两个。
宝鼎元年（266年）正月，孙皓派遣大鸿胪张俨、五官中郎将丁忠吊祭司马昭。回来的路上，张俨途中病逝。八月，得到一口大鼎，于是改年宝鼎，大赦。任命陆凯为左丞相，常侍万为右丞相。九月，有望气的人说荆州有王气会对建安宫不利，于是听从西陵督步阐上表，迁都武昌（今湖北省鄂州市），御史大夫丁固、右将军诸葛靓镇守建业（今江苏省南京市）。派遣纪陟、到洛阳去，献上特产。孙皓到了武昌，大赦。以零陵南部为始安郡，桂阳南部为始兴郡。
自徐绍等人带来书信后，孙皓逐渐被降服，这时候西晋刚刚受禅，无暇顾及边境，使节丁忠劝说皓道：”北方不设防守战的战备，可以袭击取得弋阳。于是孙皓询问群臣，镇西大将军陆凯说道：“兵是不得已才用，三国鼎立一来，互相征伐，没有安定的时候，而今更是刚刚兼并巴蜀。如今敌方形势强，想要侥幸获胜，没有好处。”车骑将军刘纂说道：“国家之间争霸，自古以来都是这样，如果有机会，怎么可以放弃呢。应该派遣间谍观察形势。”孙皓采纳刘篡的说法，于是和西晋断绝关系。
冬十月，永安山贼施但等人聚众数千人，劫持了孙皓庶弟永安侯孙谦离开乌程，拿走孙和陵上鼓吹曲盖。等到到建业时候，已经有一万多人。丁固、诸葛靓驻扎在牛屯，大战，施但失败逃走，获得孙谦，孙谦自杀。孙皓听说施但谋反，分会稽为东阳郡，分吴、丹杨为吴兴郡＇21＇？。以零陵北部为邵陵郡。十二月，孙皓回到建业，卫将军滕牧留镇武昌。
宝鼎二年（267年）春，大赦。右丞相万上镇守巴丘。夏六月，建起昭明宫，？昭明宫约五百丈。孙皓建立新宫，让两千石以下的官员都到山林里监督伐木。破坏营房，周以围墙，布置亭榭石木，穷极伎巧，费用以亿万计算。陆凯劝谏，孙皓没有听从。十二月，皓移居昭明宫。这年，分豫章、庐陵、长沙为安成郡。
宝鼎三年（268年）春二月，任命左右御史大夫丁固、孟仁为司徒、司空。秋九月，宝鼎三年（268年），孙皓开始向西晋发起攻击。这一年，他亲率大军屯驻东关（今安徽省含山县西南），令左大司马施绩攻江夏（今湖北省云梦县南），右丞相万攻襄阳（今湖北省襄阳市），右大司马丁奉、右将军诸葛靓进攻合肥（今安徽省合肥市西），交州刺史刘俊、前部督则、将军顾容等率攻击投降晋国的交叛军，但都有取得成功。北伐大军被司马望大军所拒，两路主力施绩、丁奉分别为晋将胡烈、司马骏所败，而南征交军队被晋将杨稷大败，刘俊、则战死，顾容率残军退守合浦（郡治今广西省合浦县东北）。
建衡元年（269年）春正月，孙皓立长子孙瑾为太子，又封另两子为淮阳、东平王。冬十月，改年，大赦。十一月，左丞相陆凯去世。孙皓派监军虞汜、威南将军薛、苍梧太守陶璜从荆州出发，监军李勖、督军徐存从建安海路出发，令两军在合浦会合共同剿灭交叛军＇29＇？？。此外，还派遣右大司马丁奉再次北征，攻打谷阳（今安徽省灵壁县）。
建衡二年（270年），丁奉部在涡口（今安徽省怀远县）一带被晋将牵弘击退，李勖以道路不通为由，杀死向导冯斐后率军无功而返。殿中列将何定揭发道：：“李勖冤杀冯斐，擅自带领全军退还。“李勖同徐存都认罪被诛。九月，何定率领五千人马到夏口（今湖北省武汉市）打猎，吴宗室前将军、夏口督孙秀害怕是孙皓命令何定来抓自己，带领家送眷数百人投奔西晋。司马炎拜孙秀为骠骑将军，仪同三司，封会稽公，礼遇备至。
建衡三年（271年）春正月，孙皓亲率大军从牛渚（今安徽省当涂县）西进伐晋。孙皓母亲及妃妾都跟随。？这年，汜、陶璜击破交，擒杀西晋设置的守将，九真郡、日南郡都回归吴国的统治下后又平定了扶严夷，设置武平郡，任命武昌督范慎为太尉。使持续多年的交之乱暂告停歇，此时右大司马丁奉，司空孟仁去世？。大赦，分交为新昌郡。？西苑据说有凤凰云集，于是第二年改元凤皇。
凤皇元年（272年）八月，孙皓征召西陵督步阐。步阐担心被孙皓加害，不回应诏书，占据城池投降西晋。孙皓派遣乐乡都督陆抗成功讨伐了步阐，成功收复了战略要地西陵（今湖北省宜昌市），将步阐与同谋夷三族，击退了由名将羊祜率领的五万大军，围歼晋将杨肇的三万援军。右丞相万因为被孙皓斥责忧闷而死，他的子弟被流放到庐陵？。何定邪恶奸秽的事情被发现，认罪被诛。孙皓认为他的恶如同张布一般，于是改何定名为何布。
凤皇二年（273年